重大亮点

•  NMN 在不增加免疫细胞数量的情况下增加自然杀手细胞破坏癌细胞的能力（细胞毒性）。
•  该研究支持服用 NMN 可能是恢复自然杀手免疫细胞激活以在衰老过程中保持组织健康的一种方式。

随着人类平均寿命的延长，人们的健康状况不佳和与年龄有关的疾病的时间更长，从而导致重大的经济和社会成本。 导致年龄相关疾病及其进展的一个重要因素是免疫功能下降。 具体来说，终止癌症和病毒感染细胞的 自然杀手细胞(以下简称NK 细胞)变得不那麽有效。 目前，尚无补救措施可以在衰老过程中恢复 NK 细胞的功能。 因此，刺激 NK 细胞活化的化合物可以预防与年龄相关的疾病或减缓其进展。

日本顺天堂大学的 Okumura 及其同事用烟酰胺单核苷酸 (NMN) 治疗小鼠，以恢复 NK 细胞的细胞毒性——破坏故障细胞的能力。 发表在学术期刊《生物医学研究》( Biomedical Research) 上，当注射 NMN（313丶625 或 1250 mg/kg）或口服NMN（625 mg/kg）四天时，小鼠体内 NK 细胞产生刺激。 值得注意的是，增强的 NK 细胞的细胞毒性并非来自它们增强的增殖或更高的 NK 细胞数量，而是提高了 NK 细胞摧毁癌细胞的能力。 这些发现支持补充 NMN 可以通过减少随着年龄增长而减少癌前细胞和病毒感染细胞的积累，从而提高 NK 细胞免疫力和整体组织健康。

NAD+ 水平和免疫功能随着年龄的增长而下降

免疫力的很多方面都会随着年龄的增长而下降，NK免疫细胞功能也不例外。 随着年龄的增长，与年龄相关的免疫功能退化与一种称为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 的基本分子的水平有关，该分子也随着年龄的增长而下降。 然而，提高 NAD+ 水平已被证明可以改善小鼠的免疫功能。 例如，研究表明，通过抑制 NAD+ 消耗酶来提高 NAD+ 水平可以提高免疫力，从而减轻小鼠的肿瘤。

NAD+ 的直接前体 NMN 有助於改善与年龄相关的疾病，如胰岛素不敏感和代谢障碍，如老年小鼠的肥胖症。 此外，由於提高 NAD+ 水平已被证明可以对抗小鼠的肿瘤，因此它也可能增强抗肿瘤 NK 细胞的活性。 厘清 NMN 是否在 NK 细胞中具有这些免疫恢复作用对於确定它是否是我们一直在寻找恢复其细胞毒性的化合物至关重要。

(Paul & Lal, 2017 | Frontiers in Immunology) 自然杀手免疫细胞 (NK细胞) 针对癌症和病毒感染的细胞的细胞毒性反应。 在第一步 (A) 中，NK 细胞识别目标细胞并向其聚集。 在第二步 (B) 中，细胞重组其内部结构以朝向目标细胞。 第三步 (C) 包括 NK 细胞对接并靠近目标癌细胞。 第四步也是最後一步 (D) 需要 NK 细胞破坏目标癌细胞，使其爆裂。

注射 NMN 增强小鼠免疫细胞活性

为了分析 NMN 对 NK 细胞的影响，Takeda 和 Okumura 给不同年龄的小鼠注射了 NMN，并评估了 NK 细胞的活化和细胞毒性。 研究二人组将不同剂量的 1250丶625丶313 或 125 mg/kg/天的 NMN 注射到 36 周大的小鼠体内四天，然後从肝脏和脾脏中收集 NK 细胞。 然後将这些 NK 细胞放入装有不同比例癌细胞的培养皿中，并根据被破坏的癌细胞的百分比分析细胞毒性。 这些发现表明，注射 313 mg/kg 或更多的 NMN 可增强衰老 NK 细胞破坏小鼠功能失调细胞的能力。

(Takeda & Okumura, 2021 | Biomedical Research) NMN 注射（313 mg/kg/天或更高）显着增强了 36 周龄小鼠的 NK 细胞毒性。 效应/靶标比率代表 NK 细胞与癌细胞的比例。 细胞毒性百分比——被分析的癌细胞中被破坏的癌细胞的百分比——随不同的效应物/靶标比率而变化。 10 和 5 的效应物/靶标比率表明 NMN 在肝脏中的细胞毒性显着增强，而 100 的效应物/靶标比率对於 NMN 在脾脏中的功效是最佳的。 倒置的实心三角形表示 125 mg/kg/天的剂量，直立的和实心三角形表示 313 mg/kg/天的剂量，实心方块表示 625 mg/kg/天的剂量，实心圆圈表示 1250 mg/kg /天剂量值。 这些结果表明，NMN 有益的细胞毒性促进益处具有组织特异性作用，可根据组织类型在不同的效应子/靶细胞比率下进行优化。